Wpływ esomeprazolu na motorykę jelit – nowe badania

Czy długotrwałe stosowanie esomeprazolu wpływa na motorykę jelit?

Długotrwałe stosowanie esomeprazolu w połączeniu z antybiotykami może znacząco pogłębiać zaburzenia motoryki jelit, choć częściowo łagodzi opóźnione opróżnianie żołądka – wynika z najnowszych badań przeprowadzonych na modelu mysim. Badacze wykazali, że te niepożądane efekty są związane z głębokimi zmianami w mikrobiomie jelitowym i metabolizmie bakteryjnym.

Esomeprazol, jako jeden z najczęściej przepisywanych inhibitorów pompy protonowej (PPI), jest powszechnie stosowany w leczeniu chorób związanych z nadkwaśnością, w tym choroby refluksowej przełyku i wrzodów trawiennych. Działa poprzez nieodwracalne hamowanie enzymu H⁺/K⁺ ATP-azy w żołądku, zmniejszając wydzielanie kwasu żołądkowego i zapewniając ulgę objawową. Mimo korzystnego profilu bezpieczeństwa, długotrwałe stosowanie esomeprazolu wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, takich jak zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, dysbioza mikrobioty jelitowej oraz zaburzenia wchłaniania składników odżywczych.

W praktyce klinicznej esomeprazol jest często łączony z antybiotykami, szczególnie w terapii eradykacyjnej Helicobacter pylori. Jednak do tej pory nie było jasne, czy takie połączenie zwiększa ryzyko zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego, a jeśli tak, to jakie mechanizmy za tym stoją. Motoryka przewodu pokarmowego jest regulowana przez złożone interakcje między jelitowym układem nerwowym, hormonami jelitowymi i mikrobiotą komensalną. Zahamowanie wydzielania kwasu żołądkowego przez esomeprazol może przyczyniać się do dysfunkcji motoryki poprzez modulowanie pH jelitowego, upośledzenie wydajności trawienia i wpływ na wydzielanie hormonów regulujących motorykę, takich jak motilina i sekretyna.

Jak badania wyjaśniają mechanizmy dysfunkcji przewodu pokarmowego?

W omawianym badaniu naukowcy podzielili myszy na cztery grupy: kontrolną, otrzymującą esomeprazol (PPI), otrzymującą mosaprid (MO, prokinetyk stosowany jako kontrola pozytywna) oraz grupę otrzymującą esomeprazol z koktajlem antybiotykowym (ABX). Zwierzęta otrzymywały wysokie dawki esomeprazolu (160 mg/kg) przez 4 tygodnie, a część z nich dodatkowo koktajl antybiotyków składający się z ampicyliny (1 g/kg), neomycyny (1 g/kg), metronidazolu (1 g/kg) i wankomycyny (0,5 g/kg).

Wyniki badania wykazały, że długotrwałe podawanie esomeprazolu znacząco opóźniało opróżnianie żołądka oraz tranzyt jelitowy. “Nasze badanie potwierdza, że przewlekłe hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego przez esomeprazol prowadzi do hipochlorhydrii, która zaburza naturalne mechanizmy regulujące motorykę przewodu pokarmowego” – piszą autorzy badania.

Co ciekawe, jednoczesne podawanie antybiotyków z esomeprazolem wykazało dwukierunkowy efekt: z jednej strony częściowo poprawiało opróżnianie żołądka, z drugiej – znacząco pogarszało motorykę jelit. Badacze zaobserwowali, że w grupie otrzymującej koktajl antybiotykowy wraz z esomeprazolem dochodziło do znacznego powiększenia kątnicy oraz skrócenia długości jelita grubego w porównaniu do warunków normalnych.

Mechanizm tych zmian okazał się złożony i powiązany z głębokimi zaburzeniami mikrobioty jelitowej. Badanie histopatologiczne wykazało, że esomeprazol zaburzał strukturę kosmków jelitowych, prowadząc do ich skrócenia i poszerzenia. W grupie otrzymującej dodatkowo antybiotyki obserwowano dalsze nasilenie atrofii kosmków i zmniejszenie głębokości krypt, co wskazywało na znaczne upośledzenie bariery jelitowej.

Analiza immunofluorescencyjna wykazała wyraźne zmniejszenie ekspresji mucyny 2 (MUC2) w grupie leczonej esomeprazolem w porównaniu do grupy kontrolnej, co sugerowało osłabienie bariery śluzowej. W grupie ABX odnotowano jeszcze większy spadek intensywności fluorescencji MUC2, co potwierdzało hipotezę, że eliminacja mikrobioty przez antybiotyki nasila uszkodzenie warstwy śluzowej.

Analiza PCR w czasie rzeczywistym (qPCR) białek ścisłego połączenia i ekspresji genów związanych ze śluzem dodatkowo potwierdziła te obserwacje. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w ekspresji mRNA ZO-1 między grupami, jednak ekspresja okludyny była znacząco obniżona w grupie PPI w porównaniu do grupy kontrolnej, bez dalszego zmniejszenia w grupie kombinowanej z antybiotykami. Co istotne, ekspresja mRNA MUC2 była znacząco niższa w grupie PPI niż w grupie ABX, wskazując na wyraźne upośledzenie jelitowej bariery śluzowej.

Badacze zaobserwowali również istotne zmiany w poziomach hormonów regulujących motorykę przewodu pokarmowego. Poziomy secretyny i motiliny były znacząco obniżone w grupie PPI. Warto zauważyć, że terapia kombinowana z antybiotykami dodatkowo obniżała poziom motiliny w porównaniu do grupy PPI, co wskazuje na synergistyczny hamujący wpływ antybiotyków na wydzielanie tego hormonu. Jednocześnie zarówno leczenie MO, jak i kombinacja z ABX znacząco przywracały poziomy secretyny.

Interesujące wyniki dotyczyły również ekspresji enzymu CYP3A11, kluczowego w metabolizmie PPI. Ekspresja tego enzymu była znacząco zwiększona w grupie PPI, jednak zarówno leczenie MO, jak i kombinacja z ABX prowadziły do znacznego zmniejszenia ekspresji genu CYP3A11 w porównaniu do grupy PPI. Ponadto, poziomy mRNA cytokin prozapalnych IL-1β i TNF-α były znacząco podwyższone w grupie PPI w porównaniu do grupy kontrolnej, ale zarówno leczenie MO, jak i kombinacja z ABX znacząco zmniejszały ekspresję tych cytokin, wskazując na złagodzenie stanu zapalnego wywołanego przez PPI.

Czy zmiany mikrobiomu tłumaczą zaburzenia motoryki jelit?

Czy zmiany w mikrobiomie jelitowym mogą tłumaczyć obserwowane zaburzenia motoryki? Analiza wykazała, że esomeprazol znacząco zwiększał całkowitą liczebność bakterii w jelicie, co potwierdzono wyższą liczbą kopii genu 16S rRNA. Jednoczesne podawanie antybiotyków drastycznie zmniejszało różnorodność mikrobioty jelitowej, prowadząc do dominacji ograniczonej liczby gatunków bakterii opornych na antybiotyki.

Analiza β-różnorodności wykazała wyraźne grupowanie społeczności mikrobiologicznych między grupami, przy czym grupa ABX wykazywała wyraźne oddzielenie od grup normalnej (NOR), PPI i MO. W porównaniu z grupą kontrolną, względna liczebność Bifidobacterium była znacząco wyższa w grupie PPI. Jednak leczenie kombinowane z ABX skutkowało stosunkowo niskim poziomem Bifidobacterium w jelicie cienkim. Porównania taksonomiczne między grupami PPI i ABX ujawniły zmiany w określonych rodzajach bakterii. Leczenie kombinowane z ABX prowadziło do wyraźnego zmniejszenia liczebności Gemella, Faecalibaculum i Lachnoclostridium, podczas gdy Pseudomonas i Escherichia-Shigella były wzbogacone w porównaniu do grupy PPI.

Szczególnie interesujące okazały się zmiany w poziomie krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA), które są kluczowymi metabolitami produkowanymi przez bakterie jelitowe. “Wykazaliśmy, że dysbioza mikrobioty jelitowej wywołana przez esomeprazol prowadziła do znacznego zmniejszenia poziomów SCFA w kale, szczególnie kwasu masłowego (butyranu), wraz z obniżoną ekspresją genów receptorów SCFA” – podkreślają badacze.

Poziomy kwasu mrówkowego i octowego w kale były znacząco niższe w grupie PPI niż w grupie kontrolnej. Jednak grupa ABX wykazała znaczący wzrost tych poziomów w porównaniu do grupy PPI. Poziomy kwasu propionowego w grupie PPI nie zmieniły się w porównaniu do grupy kontrolnej, ale były znacząco obniżone w grupie ABX w porównaniu do grupy PPI. Co ciekawe, poziomy kwasu masłowego w kale były znacząco niższe w grupie PPI niż w grupie kontrolnej, przy czym grupa ABX wykazywała jeszcze bardziej wyraźne wyczerpanie kwasu masłowego.

Kwas masłowy jest głównym źródłem energii dla komórek nabłonka okrężnicy, utrzymuje integralność bariery jelitowej, zmniejsza stan zapalny i promuje motorykę przewodu pokarmowego. Wiążąc się ze swoimi receptorami, GPR41 i GPR43, aktywuje układ nerwowy jelita i moduluje szlaki sygnalizacji nerwowej, które z kolei wpływają na skurcz i rozkurcz mięśni gładkich, zwiększając motorykę jelit.

Dodatkowo oceniono poziomy ekspresji dwóch kluczowych genów receptorów SCFA. Ekspresja mRNA GPR41 była znacząco obniżona w grupie PPI i wykazywała dalszy spadek w grupie ABX. Podobnie, ekspresja GPR43 była znacząco zmniejszona w grupie PPI, bez poprawy obserwowanej zarówno w grupie MO, jak i ABX.

Jednoczesne podawanie antybiotyków dodatkowo zmniejszało poziom kwasu masłowego i propionowego w kale, co było zgodne z dalszym zmniejszeniem ekspresji jelitowego receptora GPR41, nasilając upośledzenie motoryki jelit. Co ciekawe, ekspresja GPR43 nie była dodatkowo hamowana przez leczenie antybiotykami, co sugeruje, że GPR41 jest bardziej wrażliwy na niedobór butyranu i zaburzenia nerwowe jelit.

Jak przekuć wyniki badań w praktykę kliniczną?

Jakie są implikacje kliniczne tych odkryć? Badacze sugerują, że należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu esomeprazolu i antybiotyków ze względu na potencjalne ryzyko nasilenia zaburzeń motoryki jelit. “Nasze wyniki wskazują, że jednoczesne stosowanie antybiotyków z esomeprazolem może nasilać zaburzenia motoryki jelit poprzez dalsze zmniejszenie produkcji butyranu, prowadząc do zahamowania sygnalizacji za pośrednictwem GPR41 i w konsekwencji upośledzenia motoryki jelit” – konkludują autorzy.

Warto zauważyć, że esomeprazol jest prolekiem, który ulega aktywacji w kwaśnym środowisku komórek okładzinowych żołądka, gdzie przekształca się w reaktywny związek sulfenamidowy. Ten aktywny metabolit wiąże się kowalencyjnie z grupami sulfhydrylowymi enzymu H⁺/K⁺-ATPazy, wywołując nieodwracalne zmiany konformacyjne, które powodują, że enzym staje się niefunkcjonalny. Co istotne, esomeprazol hamuje aktywność H⁺/K⁺-ATPazy, a nie zmniejsza jej ilości. Dlatego zaobserwowano kompensacyjną regulację w górę H⁺/K⁺-ATPazy i ekspresji genu jelitowego CYP3A11, krytycznego enzymu dla metabolizmu esomeprazolu, w grupie leczonej esomeprazolem.

Czy istnieją potencjalne strategie terapeutyczne, które mogłyby złagodzić te niepożądane efekty? Badacze sugerują, że interwencje ukierunkowane na mikrobiom, takie jak stosowanie prebiotyków, probiotyków i przeszczep mikrobioty kałowej (FMT), mogą pomóc w przywróceniu równowagi mikrobiologicznej i poprawie motoryki przewodu pokarmowego. Konieczne są jednak dalsze badania w celu oceny skuteczności i mechanizmów działania tych interwencji w kontekście zaburzeń czynności przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem PPI.

Należy zauważyć, że dawka esomeprazolu zastosowana w tym badaniu przekracza typową ekspozycję kliniczną. Ta średnia dawka została wybrana na podstawie wcześniejszych badań na gryzoniach, aby zapewnić spójne wywołanie dysfunkcji przewodu pokarmowego. Badacze przyznają, że ogranicza to znaczenie translacyjne wyników. Przyszłe badania uwzględniające projekt zależności dawka-odpowiedź są uzasadnione, aby lepiej zdefiniować efekty progowe i ocenić zastosowanie kliniczne uzyskanych wyników.

Podsumowując, badanie to wykazało, że długotrwałe podawanie esomeprazolu upośledza motorykę przewodu pokarmowego poprzez indukcję hipochlorhydrii, dysbiozę mikrobioty jelitowej i zmniejszoną produkcję butyranu. Co istotne, jednoczesne leczenie antybiotykami dodatkowo pogarsza upośledzenie motoryki jelit poprzez nasilenie dysbiozy, zmniejszenie poziomów kwasu masłowego i obniżenie ekspresji GPR41. Natomiast antybiotyki częściowo łagodziły opóźnione opróżnianie żołądka wywołane przez esomeprazol, prawdopodobnie poprzez złagodzenie przedłużonego zahamowania wydzielania kwasu. Wyniki te ujawniły odrębne, specyficzne dla regionu efekty zmian mikrobioty na motorykę żołądka i jelit. Dlatego kliniczne stosowanie esomeprazolu w połączeniu z antybiotykami powinno być podejściem ostrożnym, biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko nasilenia dysmotoryki jelit z powodu zaburzeń metabolicznych wywołanych przez mikrobiotę.

Podsumowanie

Badania przeprowadzone na modelu mysim wykazały, że długotrwałe stosowanie esomeprazolu znacząco wpływa na motorykę przewodu pokarmowego. Lek ten, stosowany w połączeniu z antybiotykami, pogłębia zaburzenia motoryki jelit, choć jednocześnie częściowo łagodzi opóźnione opróżnianie żołądka. Mechanizm tego działania jest złożony i obejmuje zmiany w mikrobiomie jelitowym oraz zaburzenia w produkcji krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, szczególnie kwasu masłowego. Wykazano również zmniejszenie ekspresji receptorów SCFA, zwłaszcza GPR41, oraz obniżenie poziomów hormonów regulujących motorykę przewodu pokarmowego. Terapia kombinowana z antybiotykami prowadzi do znacznego zmniejszenia różnorodności mikrobioty jelitowej i dalszego pogorszenia funkcji bariery jelitowej. W świetle tych odkryć, zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu esomeprazolu i antybiotyków ze względu na potencjalne ryzyko nasilenia zaburzeń motoryki jelit.