HDDT – nowa nadzieja w skutecznym leczeniu opornych zakażeń H. pylori

Czy HDDT rewolucjonizuje leczenie Helicobacter pylori?

Wysoko dawkowana terapia dualna jako skuteczna alternatywa w eradykacji opornych zakażeń Helicobacter pylori – nowe dane z randomizowanego badania klinicznego wykazują porównywalną skuteczność przy lepszym profilu bezpieczeństwa

Przewlekłe zakażenie Helicobacter pylori (H. pylori) stanowi istotny problem kliniczny, będąc związanym z licznymi powikłaniami żołądkowo-jelitowymi, w tym przewlekłym zapaleniem żołądka, rakiem żołądka, chorobą wrzodową oraz chłoniakiem typu MALT. Przy globalnym wskaźniku zakażeń przekraczającym 50% populacji światowej, szczególnie wysoką prewalencję obserwuje się w krajach rozwijających się, takich jak Chiny, gdzie średni wskaźnik infekcji przekracza 55,8%. Światowa Organizacja Zdrowia sklasyfikowała H. pylori jako karcynogen klasy I ze względu na jego udział w około 90% przypadków raka żołądka. Skuteczna eradykacja tego patogenu jest zatem kluczowa w profilaktyce nowotworów żołądka oraz leczeniu aktywnego zapalenia błony śluzowej i choroby wrzodowej.

Jak oporność wpływa na wybór terapii i mechanizmy działania?

Rosnąca oporność H. pylori na antybiotyki, spowodowana ich nadużywaniem, stanowi coraz większe wyzwanie terapeutyczne. Badania prowadzone w Chinach wykazały znaczny poziom oporności na powszechnie stosowane makrolidy, chinolony i antybiotyki nitroimidazolowe, co istotnie ogranicza skuteczność standardowych schematów leczenia. Według najnowszych danych, oporność H. pylori na metronidazol sięga 78,6%, na klarytromycynę 10,1%, a na lewofloksacynę 25,1%. Jednocześnie oporność na amoksycylinę utrzymuje się na relatywnie niskim poziomie (0,5%), podobnie jak na furazolidon (0,8%), co stwarza możliwość wykorzystania tych antybiotyków w alternatywnych schematach terapeutycznych.

Skuteczność eradykacji H. pylori w dużej mierze zależy od stopnia zahamowania wydzielania kwasu żołądkowego. Leki hamujące wydzielanie kwasu żołądkowego zmniejszają aktywność H. pylori poprzez inhibicję aktywności ureazy i podwyższenie pH żołądka, co utrudnia kolonizację błony śluzowej przez bakterie. Ponadto, środowisko o wyższym pH zwiększa wrażliwość H. pylori na antybiotyki, potęgując ich działanie bakteriobójcze. W wysoko dawkowanej terapii dualnej (HDDT) zastosowanie wysokich dawek inhibitorów pompy protonowej (IPP) zapewnia silniejsze hamowanie wydzielania kwasu i utrzymuje podwyższone pH żołądkowe przez dłuższy czas, co skutkuje zwiększoną aktywnością antybiotyków i wyższymi wskaźnikami eradykacji H. pylori.

Czy HDDT wypiera tradycyjne schematy FBQT w badaniach klinicznych?

Biorąc pod uwagę silne działanie hamujące wydzielanie kwasu oraz niską oporność na amoksycylinę, zespół badaczy przeprowadził prospektywne, randomizowane, wieloośrodkowe badanie kliniczne typu non-inferiority, porównujące wysoko dawkowaną terapię dualną (HDDT) z terapią czterolekową opartą na furazolidonie (FBQT) jako schematy ratunkowe u pacjentów z opornym zakażeniem H. pylori. Badanie przeprowadzono w kilku ośrodkach medycznych w Chinach, włączając pacjentów, u których wcześniejsze próby eradykacji zakończyły się niepowodzeniem.

Do badania zakwalifikowano 209 pacjentów, których losowo przydzielono do dwóch grup terapeutycznych: 110 pacjentów otrzymało HDDT (esomeprazol 20 mg 4 razy dziennie przed posiłkami i przed snem oraz amoksycylinę 750 mg 4 razy dziennie po posiłkach i przed snem przez 14 dni), natomiast 99 pacjentów otrzymało FBQT (esomeprazol 20 mg, amoksycylina 100 mg, furazolidon 100 mg i cytrynian potasowo-bizmutowy 240 mg, wszystkie przyjmowane dwa razy dziennie przez 14 dni). Skuteczność eradykacji oceniano 4 tygodnie po zakończeniu leczenia za pomocą testu oddechowego z mocznikiem znakowanym 13C (13C-UBT).

Protokół badania uzyskał zatwierdzenie Szpitalnej Komisji Etycznej (nr B2021-009), a wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę na udział. Badanie zostało zarejestrowane jako randomizowane badanie kontrolowane (nr NCT05176821) i przeprowadzone zgodnie z wytycznymi CONSORT. Kryteria włączenia obejmowały pacjentów z zakażeniem H. pylori, którzy wcześniej wykazali oporność na standardową terapię potrójną i poczwórną (z lub bez bizmutu), w wieku 18-75 lat, z potwierdzoną diagnozą przewlekłego zapalenia żołądka lub choroby wrzodowej, pozytywnym wynikiem testu 13C-UBT oraz okresem ponad 2 miesięcy od ostatniej terapii eradykacyjnej.

Wyniki badania wykazały, że wskaźniki eradykacji H. pylori w analizie intention-to-treat (ITT) wyniosły 86,9% dla grupy FBQT i 93,6% dla grupy HDDT. Podobnie, w analizie per-protocol (PP) wskaźniki eradykacji wyniosły odpowiednio 88,7% i 94,5%. Analiza statystyczna nie wykazała istotnych różnic w skuteczności eradykacji między obiema grupami (p=0,097 dla ITT i p=0,129 dla PP), co potwierdza hipotezę non-inferiority terapii HDDT w stosunku do FBQT. Co istotne, dolna granica 95% przedziału ufności dla różnicy w skuteczności eradykacji nie była niższa niż założony w protokole limit non-inferiority wynoszący -15% (-1,30% dla analizy ITT i -1,79% dla analizy PP).

Jakie są bezpieczeństwo, efektywność i czynniki predykcyjne eradykacji?

Znaczącą przewagę terapii HDDT nad FBQT wykazano w zakresie profilu bezpieczeństwa i przestrzegania zaleceń przez pacjentów. W analizie PP działania niepożądane odnotowano u 58 (59,8%) uczestników w grupie FBQT i jedynie u 10 (9,2%) uczestników w grupie HDDT. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych była znacząco niższa w grupie HDDT w porównaniu z grupą FBQT (p<0,001). Najczęściej zgłaszane działania niepożądane obejmowały zaburzenia smaku, wzdęcia, nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunkę, zawroty głowy, bóle głowy, wysypkę skórną, zmęczenie i gorączkę. Grupa HDDT wykazała również istotnie lepszą zgodność z zaleceniami terapeutycznymi (p<0,001) w porównaniu z grupą FBQT. Nie zaobserwowano znaczących różnic w występowaniu ciężkich działań niepożądanych między grupami HDDT i FBQT.

Analiza wieloczynnikowa wykazała, że przynależność do grupy HDDT (iloraz szans [OR] = 5,66, 95% CI: 1,20 do 26,74), czas przerwy od poprzedniej nieudanej terapii (OR = 2,21, 95% CI: 1,05 do 4,64), poziom fosfatazy alkalicznej (ALP; OR = 0,95, 95% CI: 0,92 do 0,98) oraz stężenie kreatyniny (OR = 0,91, 95% CI: 0,86 do 0,96) były istotnymi predyktorami skuteczności eradykacji H. pylori. Za pomocą analizy krzywej ROC określono również optymalny czas przeprowadzenia terapii ratunkowej: około 6 miesięcy dla schematu FBQT (maksymalny indeks Youdena = 0,359, wartość graniczna = 176,5) i około 1 roku dla schematu HDDT (maksymalny indeks Youdena = 0,298, wartość graniczna = 349,5).

Różnice w optymalnym czasie interwencji mogą wynikać z rozwoju oporności bakteryjnej na określone antybiotyki, zwłaszcza jeśli podobne lub krzyżowo oporne leki były stosowane w początkowym leczeniu. W przypadku FBQT, zastosowanie tej terapii po około 6 miesiącach może być efektywne, gdy bakterie są wciąż wrażliwe. Natomiast w przypadku HDDT, ze względu na niską oporność na amoksycylinę, możliwe jest dłuższe hamowanie wzrostu bakterii, co sprawia, że dłuższy odstęp (około 1 roku) przed wdrożeniem leczenia ratunkowego jest możliwy bez znacznego pogorszenia skuteczności.

Zaobserwowano również negatywną korelację między poprawą eradykacji H. pylori a podwyższonymi poziomami ALP i kreatyniny. ALP jest enzymem związanym głównie z metabolizmem w wątrobie i kościach. Zakażenie H. pylori przyczynia się do różnych zaburzeń żołądkowo-jelitowych, w tym tych wpływających na wątrobę. Skuteczna eradykacja H. pylori może zmniejszyć stan zapalny wątroby lub inne powiązane problemy, prowadząc do obniżenia poziomu ALP. Z kolei kreatynina jest produktem przemiany materii mięśni, który jest filtrowany z krwi przez nerki, a podwyższone poziomy kreatyniny mogą wskazywać na dysfunkcję nerek. Zakażenie H. pylori jest potencjalnym czynnikiem ryzyka uszkodzenia nerek, dlatego eradykacja H. pylori może poprawić funkcję nerek, prowadząc do lepszego wydalania kreatyniny.

Czy HDDT to przyszłość w eradykacji dzięki alternatywnym strategiom?

Terapia HDDT oferuje kilka istotnych zalet w leczeniu opornych zakażeń H. pylori. Przede wszystkim, optymalizuje leczenie poprzez zwiększenie dawki i częstotliwości podawania skutecznych leków, jednocześnie ograniczając stosowanie nieodpowiednich preparatów. Wdrożenie terapii dualnej może przyczynić się do zmniejszenia nadużywania antybiotyków, potencjalnie redukując niekorzystne efekty leczenia, w tym zaburzenia mikrobioty jelitowej i globalną oporność H. pylori. Dodatkowo, ze względu na prostotę, bezpieczeństwo i efektywność kosztową, schemat ten może sprzyjać większej akceptacji przez pacjentów i lepszej zgodności z zaleceniami terapeutycznymi.

Alternatywną strategią eradykacji H. pylori jest zastosowanie konkurencyjnego inhibitora potasowego kwasu (P-CAB) w połączeniu z jednym lub dwoma antybiotykami. Jednym z powszechnie stosowanych P-CAB jest vonoprazan, który różni się od konwencjonalnych IPP i może skutecznie hamować H⁺/K⁺-ATPazę w komórkach okładzinowych żołądka. W kohortach z USA i Europy, dualna kombinacja vonoprazanu z amoksycyliną daje wskaźnik eradykacji na poziomie 78,5%, podczas gdy potrójna kombinacja vonoprazanu, amoksycyliny i klarytromycyny osiąga 84,7%. Inne badania w kohortach z Japonii i Tajlandii wykazały wyższe wskaźniki eradykacji, między 92,6% a 96,7%, przy zastosowaniu potrójnej kombinacji vonoprazanu, amoksycyliny i klarytromycyny, co jest podobne do wskaźnika eradykacji HDDT w obecnym badaniu.

Jednym z powodów niższej skuteczności terapii dualnej z P-CAB może być słabsze działanie bakteriobójcze tylko jednego antybiotyku w porównaniu z dwoma. Ponadto, powszechnie stosowana dawka vonoprazanu to 20 mg dwa razy dziennie, co może powodować słabsze działanie hamujące wydzielanie kwasu niż wysokie dawki esomeprazolu (20 mg 4 razy dziennie). Zmienność genetyczna różnych populacji geograficznych może być również czynnikiem wpływającym na skuteczność terapii.

Chociaż wyniki badania są obiecujące, autorzy wskazują na pewne ograniczenia, takie jak brak zaślepienia, stosunkowo niewielka wielkość próby oraz wykluczenie niektórych czynników (np. cukrzycy) z analiz podgrup. Podkreślają potrzebę dalszej walidacji poprzez randomizowane, kontrolowane badania z podwójnie ślepą próbą. Przyszłe badania powinny również uwzględniać 24-godzinne pomiary wewnątrzżołądkowego pH oraz genotypy CYP2C19, aby ocenić stopień zahamowania wydzielania kwasu żołądkowego i zoptymalizować skuteczność terapii dualnej w przypadku szczepów opornych.

Podsumowując, wysoko dawkowana terapia dualna z zastosowaniem amoksycyliny i esomeprazolu (HDDT) wykazuje skuteczność porównywalną z klasyczną terapią czterolekową opartą na furazolidonie (FBQT) w leczeniu ratunkowym pacjentów z zakażeniem H. pylori, przy jednoczesnym znacznie niższym wskaźniku działań niepożądanych i lepszej zgodności z zaleceniami terapeutycznymi. Terapia HDDT stanowi wartościową alternatywę dla tradycyjnych schematów ratunkowych, szczególnie w kontekście rosnącej oporności na antybiotyki. Optymalny odstęp czasowy przed wdrożeniem terapii ratunkowej HDDT wynosi około 1 roku, co może być związane z niższą opornością na amoksycylinę i możliwością skutecznego zahamowania wzrostu bakterii przez dłuższy czas.

Podsumowanie

Wysoko dawkowana terapia dualna (HDDT) wykazuje się jako skuteczna alternatywa w leczeniu opornych zakażeń Helicobacter pylori. Badanie kliniczne przeprowadzone w Chinach porównało HDDT z tradycyjną terapią czterolekową opartą na furazolidonie (FBQT), wykazując porównywalną skuteczność eradykacji (93,6% vs 86,9% w analizie ITT). HDDT, wykorzystująca wysokie dawki inhibitorów pompy protonowej w połączeniu z amoksycyliną, charakteryzuje się znacząco lepszym profilem bezpieczeństwa – działania niepożądane wystąpiły u zaledwie 9,2% pacjentów w porównaniu do 59,8% w grupie FBQT. Kluczowym czynnikiem skuteczności HDDT jest optymalny odstęp czasowy przed wdrożeniem terapii ratunkowej, wynoszący około roku. Terapia ta stanowi obiecującą odpowiedź na rosnący problem oporności na antybiotyki, oferując prostszy schemat leczenia przy zachowaniu wysokiej skuteczności i bezpieczeństwa.